三阴性乳腺癌（Triple-negative breast cancer, TNBC）是指在雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）以及人表皮生长因子（HER-2）均呈阴性的乳腺癌类型。TNBC被誉为乳腺癌中的“隐形杀手”，因其具有极强的侵袭性及转移性，且缺乏有效的靶向治疗。在所有乳腺癌患者中，TNBC患者的复发和转移风险最高。传统化疗对TNBC的治疗效果有限，而免疫疗法作为一种新兴的抗肿瘤策略，在治疗一些实体瘤中已取得了显著进展，但在晚期TNBC患者中的疗效却不尽如人意，这与肿瘤免疫微环境（Tumor immune microenvironment, TIM）密切相关。因此，亟需探索新的靶点或治疗方案以提升TNBC免疫治疗的效果。

2023年2月25日，中国科学技术大学的研究小组在《Advanced Science》上发表了题为“重编程肿瘤免疫微环境的ICAM-1靶向抗体-药物偶联物和B7-H3-CD3双特异性抗体”的研究论文。此次研究强调，通过重编程TIM，促进“冷”肿瘤向“热”炎症性肿瘤的转化至关重要。其中，提升药物靶向性、阻断免疫检查点信号通道以及活化免疫细胞是重编程TIM的关键策略。研究团队选择了细胞间黏附分子1（ICAM-1）靶向抗体-药物偶联物与B7-H3-CD3双特异性抗体联合进行TIM重编程，显著提高了TNBC的免疫治疗效果。

该联合疗法通过增强药物的靶向递送、阻断免疫检查点信号、活化效应T细胞并诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡，从而释放肿瘤相关抗原。这一机制不仅促进了树突状细胞的成熟，还活化了细胞毒性CD8+T细胞的浸润，促使M1型巨噬细胞的再极化，并减少M2型巨噬细胞、免疫抑制性Treg细胞及髓源抑制细胞（MDSC）的数量，最终实现TIM的重编程。此外，这一创新策略还能有效促进免疫细胞在转移灶的聚集，显著抑制肺转移病灶的进展。

研究表明，在TIM中存在的免疫抑制细胞（如M2型巨噬细胞、调节性T细胞等）和免疫检查点分子（如B7-H3）是促使肿瘤免疫逃逸的关键因素。ICAM-1在TNBC细胞表面高表达，且与肿瘤转移和不良预后密切相关。研究团队开发的ICAM-1-Dxd抗体-药物偶联物通过靶向ICAM-1，精准递送化疗药物至肿瘤细胞，诱导免疫原性细胞死亡，释放肿瘤相关抗原和危险信号分子，激活树突状细胞及细胞毒性T细胞。

作为免疫激活的重要因子，B7-H3在多种肿瘤中都呈现出高表达水平，并能够抑制T细胞功能。在本研究中，B7-H3-CD3双特异性抗体通过同时结合肿瘤细胞表面的B7-H3和T细胞的CD3，重编程免疫突触，活化T细胞并增强其对肿瘤的杀伤能力。这一策略还可以促进M2型巨噬细胞向M1型的极化，进而逆转TIM的免疫抑制状态。

实验结果显示，ICAM-1-Dxd对TNBC细胞表现出强大的选择性毒性，在体外实验中，联合B7-H3-CD3双特异性抗体后，肿瘤细胞的凋亡率显著提升。同时，在4T1小鼠模型中，联合治疗组的肿瘤生长抑制率高达97.8%，肺转移结节数量减少了86.7%。免疫组化分析结果显示，联合治疗促进了CD8+T细胞的浸润，并减少了M2型巨噬细胞以及Tregs的比例，同时促进了促炎细胞因子的表达。

在患者来源的肿瘤模型（PDX）实验中，联合治疗同样展现出优异的抗肿瘤活性，肿瘤体积缩小了58%，且未观察到明显的全身毒性。这一研究首次证实了ICAM-1靶向抗体-药物偶联物与B7-H3-CD3双特异性抗体联合治疗TNBC的协同效果，为克服肿瘤免疫抑制微环境提供了新思路。

总之，该联合疗法不仅适用于TNBC，亦可能扩展至其他ICAM-1高表达的实体瘤。通过这种创新的治疗策略，尊龙凯时致力于为肿瘤患者提供更为有效的解决方案。未来亟需进一步优化给药方案，并开展临床试验以验证安全性和有效性，以实现更好的治疗效果。