编者按：急性心肌梗死（AMI）是一种严重的心血管急症，具有高发病率和高死亡率，已成为常见的危重症之一。与哺乳动物不同，斑马鱼通过心肌细胞（CMs）的增殖实现心脏的完全再生。2025年2月，德国乌尔姆大学与博罗尼亚大学的研究团队在《Nature Communications》杂志上发表了新研究，该研究指出克服复制压力的能力是增强斑马鱼心脏再生的关键，并揭示了BMP信号在促进无压力DNA复制中的作用。

研究发现，再生的心肌细胞在经历DNA复制压力，这被认定为哺乳动物衰老过程中组织再生能力下降的原因之一。抑制ATM和ATR激酶的实验表明，DNA损伤应答信号对斑马鱼的心脏再生至关重要。转基因和突变体技术的应用表明，骨形态发生蛋白（BMP）信号不仅有助于缓解心肌细胞的复制压力，还能使新生小鼠的心肌细胞、人类成纤维细胞和人造血干细胞（HSCs）以及祖细胞（HSPCs）免受复制压力的影响。DNA纤维测定技术分析显示，BMP信号能在复制压力导致的停滞后重新启动复制叉。

研究亮点

• 首次证明斑马鱼心脏再生过程中，增殖的心肌细胞（CMs）经历显著的DNA复制压力，这被认为是哺乳动物衰老过程中组织再生能力下降的关键限制因素。
• 发现BMP信号通路，尤其是BMP7a通过Smad依赖性途径，在缓解心肌细胞复制压力方面发挥核心作用。
• 展示DNA损伤响应通路对于斑马鱼心脏再生的重要性，抑制ATM及ATR激酶会阻断心肌细胞的增殖和再生。
• 研究揭示，斑马鱼心脏再生并不是简单地避免复制压力，而是具备如BMP信号等强大的机制来克服该压力，为理解再生能力差异和开发抗衰老、促进再生策略提供了新视角。

研究方法与结果

研究人员分析了斑马鱼心脏的转录组，发现与DNA修复相关的基因在损伤后7天富集，代表CM增殖的高峰期。qRT-PCR结果显示，在经过冷冻损伤的心脏中，多种DNA损伤反应通路的基因在7dpi时上调。位于伤口边缘的心肌细胞是心脏再生的关键，这些细胞负责分化和增殖以替代受损的组织。单细胞测序发现，7dpi时伤口边缘区的心肌细胞更强地表达上调的DNA修复相关基因。

随后的工作表明，通过γH2ax阳性标记，研究人员发现受损心肌细胞经历了DNA损伤，这种现象与心脏再生过程密切相关。心尖切除术后再生的心脏组织中也观察到γH2ax阳性心肌细胞，这些证据表明，心肌细胞在再生过程中面临复制压力。值得注意的是，心肌细胞的复制压力被认为是由再生需求导致的，而不是由于生理性生长引起的。

BMP信号的作用机制

研究进一步探究了BMP信号是否能够调节斑马鱼的心肌细胞复制压力。结果显示，表达nog3的斑马鱼在7dpi时表现出更高比例的γH2ax阳性心肌细胞，而过表达BMP配体bmp2b则显著减少γH2ax阳性心肌细胞的数量。此外，BMP信号的活化在心肌细胞中通过Smad信号传导来发挥作用，这一机制在心肌细胞增殖与复制压力关系中的作用也得到了证实。

这些研究结果提供了一项重要的视角，显示了复制压力是限制组织再生的关鍵，而BMP-Smad信号通路作为克服这一瓶颈的核心保守机制，为我们理解再生生物学及其应用于临床的潜力打开了新的大门。作为生物医疗领域的先锋，尊龙凯时将持续关注这些重大发现，并致力于推动相关研究的进展。

随着这一领域的不断发展，未来有望为心脏再生和衰老治疗提供新的前景，同时也为开发抗衰老、促进再生的策略提供了重要的基础。